Con l’articolo di Marco Tironi sul “Cervello Bipolare” prosegue l’iniziativa di BrainFactor per la Settimana del cervello (12-18/3/2012) “L’Alfabeto del cervello”, patrocinata anche quest’anno da Dana Foundation e realizzata in collaborazione con la Società Italiana di Neurologia (SIN) e con il Dipartimento di Neuroscienze e Tecnologie Biomediche (DNTB) dell’Università di Milano Bicocca.

“E’ opportuno che le persone conoscano che il cervello è la sola e unica origine di tutte le gioie e dei piaceri, degli scherzi e delle risa, ma così anche delle preoccupazioni e mestizie, della sofferenza e del pianto. Attraverso il cervello possiamo immaginare, vedere, ascoltare e discernere fra sensazioni di vergogna, di benessere e di malessere, di felicità […]. È attraverso il cervello (la ragione, n.d.a.) che diveniamo irragionevoli e incolleriti, che maturiamo le nostre ansie e i nostri timori del giorno e della notte, che commettiamo errori e che proviamo preoccupazioni senza fondamento, che smarriamo l’abilità di riconoscere la realtà, che diveniamo apatici e ci ritiriamo dalla vita sociale […]. È quando il cervello si ammala che noi soffriamo per ognuno di questi aspetti.”

Sono le parole di Ippocrate (460-337 a.C.) a descrivere in modo sistematico il dualismo fra mania e depressione, la disregolazione di quei fenomeni di eccitazione e inibizione che sono alla base del nostro funzionamento – omeostasi globale, che si svolge attraverso il continuo e complesso processo di fine adattamento in direzione del giusto mezzo aristotelico. Mania e depressione sono due delle patologie umane dalla descrizione più antica. Nel Fedro, Platone parla di mania come “ispirazione profetica”, mantice donato dal dio dell’amore e che insuffla e ispira gli uomini all’arte e al canto. Ma i greci associano al genio e alla creatività anche la personalità melancolica. Areteo di Cappadocia (I secolo d.C.) per primo descrive il legame intimo fra questi due caratteri.

Il concetto moderno di disturbo bipolare (BD), più affine a come lo intendiamo noi, viene proposto in Francia attraverso le pubblicazioni di Jean-Pierre Falret (1851) e Jules Baillarger (1854) ed espresso come “folie circulaire”  o “folie à double forme”. Tale disturbo, descritto in passato come sindrome maniaco-depressiva, e i cui criteri diagnostici sono descritti nel DSM-IV, è sostanzialmente caratterizzato da un’alternanza fra episodi di eccitazione e inibizione nel contesto dell’attività psichica. Con una prevalenza attorno all’1-5% nella popolazione adulta, l’esordio è solitamente collocato fra i 18 e i 24 anni di età, ma, di fatto, coinvolge un periodo ben più ampio che si colloca fra l’adolescenza e la senilità. La fase maniacale è caratterizzata dalla persistenza di un umore eccessivo, espansivo, irritabile così che il soggetto spesso può sentirsi estremamente ottimista fino a credere di possedere abilità speciali; questa fase è spesso accompagnata da iperattività, iperintensità del pensiero e della parola, ipersessualità, agitazione e insonnia, impossibilità alla concentrazione e scarsità di giudizio. La fase depressiva, per contro, si caratterizza per il senso di colpevolezza, l’affaticabilità, l’anergia, la difficoltà di pensiero e la distraibilità, la perdita di tutte le speranze e di ogni interesse e stima fino alla possibile formulazione di idee suicidarie.

La forma classica di malattia, o tipo I, vede l’alternanza di episodi di mania e depressione. Alcuni soggetti affetti da BD non sviluppano mai una mania franca ma piuttosto fasi ipomaniacali alternate ad episodi depressivi: questa seconda forma viene definita come di tipo II.  La depressione è stata descritta come il carattere che domina entrambe le forme della malattia così che i soggetti BD spendono un terzo della loro vita adulta con sintomi depressivi, si stima addirittura tre-cinque volte più tempo rispetto alla durata totale delle fasi maniacali o ipomaniacali; date queste premesse il BD è spesso confuso, almeno nelle sue prime fasi, con la depressione unipolare, soprattutto per quanto riguarda il tipo II. Il suicidio rappresenta la grande tragedia di questa patologia: individui affetti da BD hanno un rischio da venti a trenta volte maggiore di mortalità per suicidio rispetto alla popolazione sana.

Le incertezze nella classificazione dei disturbi dell’umore ci portano a considerare il BD come un continuum fra diverse patologie, ossia come le diverse sfumature di un unico “spettro” bipolare che difficilmente si adatta a classificazioni definitive ed esaustive.
Se l’indagine della psiche ci trova spesso sguarniti dinanzi alla complessità dei processi ideativi e del pensiero umani, la neurobiologia, la genetica e la neuropatologia potranno forse condurci, attraverso la loro metodicità ed il loro carattere più materiale, su una via di studio più agevole. L’indagine dei recettori e dei neurotrasmettitori rappresenta una via infinitamente più pratica rispetto all’analisi delle idee e delle emozioni.

Il BD ha una base di ereditarietà genetica che può arrivare all’80%, così che parenti di primo grado dei pazienti hanno un rischio incrementato di tre volte di sviluppare episodi di depressione maggiore unipolare e di dieci volte di depressione bipolare. Gemelli omozigoti hanno una concordanza maggiore (79%) per tale patologia rispetto ai gemelli dizigotici (19%). Studi di associazione suggeriscono il ruolo di numerosi geni quali COMT, il complesso G72/G30, DISC1, P2RX7, MAOA e BDNF; varianti di altri geni, che codificano ad esempio per il recettore della serotonina HTR3A, molecole di adesione neurali, la fosfolipasi C-gamma 1, il CRH, nonché alterazioni nel DNA mitocondriale potrebbero fornire una maggiore suscettibilità ai disturbi dell’umore. Tuttavia appare chiaro che, ad oggi, nessuna di queste alterazioni può spiegare da sola questa patologia.

Studi mediante imaging funzionale (fMRI) evidenziano una maggiore risposta sottocorticale (ventrostriatale, talamica, ippocampale) e della corteccia prefrontale ventrale a sensazioni quali la paura intensa, la felicità e la tristezza moderate nei soggetti BD rispetto ai controlli sani. Diverse analisi di imaging applicate al disturbo dell’umore hanno evidenziato un ruolo dei circuiti limbico-talamo-corticali e limbico-cortico-striato-pallido-talamici che coinvolgono l’amigdala, la corteccia prefrontale mediale e orbitaria. Un lavoro recentissimo evidenzia come il disordine bipolare ad insorgenza tardiva si associ spesso ad un danno della sostanza bianca dell’encefalo nelle regioni frontali, parieto-occipitali, dei gangli della base e sottocorticali; la maggioranza di queste lesioni sono localizzate in aree di connessione al network limbico anteriore (Besga et al. 2011). Un’altra alterazione morfologica che ricorre spesso nei pazienti BD è rappresentata dall’aumento delle dimensioni dei ventricoli laterali e del terzo ventricolo.

Anomalie ormonali, in particolare dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), vengono spesso descritte in molti disordini psichiatrici, ed il BD non fa certo eccezione. Si tratta di un dato clinicamente rilevante poiché le alterazioni dell’asse HPA sono strettamente associate alla compromissione della capacità di gestire gli stimoli stressanti. L’attività dell’asse HPA è, in effetti, significativamente incrementata nei pazienti affetti da BD rispetto, ad esempio, ai soggetti che soffrono di depressione unipolare. I corticosterodi prodotti dal surrene interagiscono a livello cerebrale con i recettori dei glucocorticoidi (GR) e tale interazione potrebbe essere alterata nei pazienti BD; in questi soggetti, infatti, sono stati individuati livelli ridotti dell’mRNA che codifica per tali recettori, dato che si associa ad una risposta anomala al test di soppressione con desametasone. Queste osservazioni si traducono in una compromissione delle capacità di gestione dello stress e in un coinvolgimento di  diverse altre funzioni neuropsicologiche.

Lo studio delle basi neurobiologiche e dei processi molecolari, che regnano nella fisiologia e sono alterati nella patologia, potrà condurci ad una migliore comprensione di questo disturbo complesso e ad impiegare adeguate strategie terapeutiche. Geni, ambiente, neurobiologia e neuropatologia: con buona probabilità sarà grazie a tali metodi d’indagine che un giorno potremo parlare in termini di emozioni conoscendo la materia di cui stiamo trattando.

Marco Tironi, MD, Neurobiologo
DNTB, Università Milano-Bicocca

Bibliografia

1. Ippocrate. La malattia Sacra. Traduzione libera dell’autore dell’articolo.
2. Angst J, Marneros A. (2001) Bipolarity from ancient to modern times: conception, birth and rebirth. Journal of Affective Disorders 67:3-19.
3. Emilien et al. (2007) Bipolar disorder. How far are we from a rigorous definition and effective management? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31:975-996
4. Besga et al. (2011) The role of white matter damage in late onset bipolar disorder. Maturitas 70:160-163.

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