La paura, quale stato di allerta, è un comportamento animale tipico finalizzato alla sopravvivenza. Uno stato ansioso non patologico rappresenta anche per gli umani una sorta di “protezione naturale” da potenziali pericoli e minacce. Ma, quando questo meccanismo primordiale di difesa è spinto all’eccesso, si trasforma in patologia conclamata…
L’ansia patologica non è direttamente collegabile ad alterazioni della struttura del cervello. Per questo i ricercatori si sono concentrati sull’azione di neurotrasmettitori e ormoni che possano spiegare questa “anomalia”, orientandosi su due molecole, la serotonina e il fattore di rilascio dell’ormone corticotropina (CRF), che risultano associati al manifestarsi di disturbi ansiosi.
Il CRF agisce sull’asse adreno-ipotalamo-pituitario per il rilascio della corticotropina. I recettori CRF1 sono espressi in varie regioni del cervello e servono a regolare le risposte fisiologiche dell’ansia e i meccanismi comportamentali di difesa. Il blocco di CRF1 con farmaci antagonisti, produce un effetto ansiolitico.
Mostrano proprietà ansiolitiche anche gli antidepressivi che agiscono bloccando il recettore 5-HT2A della serotonina. Allora, lo stesso effetto implica un legame funzionale fra i due recettori?
Nel lavoro pubblicato su Nature Neuroscience, Ana Magalhaes e i colleghi canadesi dell’Università dell’Ontario hanno trovato una connessione tra questi due meccanismi studiando gli effetti della loro stimolazione simultanea o della loro alternata inibizione.
I recettori CRF1 e 5-HT2A, entrambi appartenenti alla superfamiglia dei recettori associati alla proteina G, che si possono legare con diversa combinazione tra loro e sono bersaglio di circa il 60% dei farmaci in commercio.
Come può la cellula distinguere da quale recettore arriva lo stimolo e dare la risposta giusta?
L’attivazione di CRF1 aumenta l’espressione di 5-HT2A sulla membrana delle sinapsi e accellera il loro riciclo attraverso la via endosomiale. Ma il legame tra queste due molecole non è funzionale, bensì fisico. Tramite marcatura in fluorescenza dei due recettori su fettine di cervello do topo, Magalhaes ha osservato che una loro localizzazione all’interno degli endosomi.
Questo legame avviene tramite l’interazione tra le parti della catena terminale (motivo PDZ) di amminoacidi che le ancora alla membrana. Il taglio del motivo PDZ impedisce l’unione dei due recettori e diminuisce le manifestazioni ansiose nei modelli.
L’effetto ansiogeno della cooperazione di questi due recettori è stato dimostrato inducendo negli animali stati di ansia paragonabili a quelli che manifesta la patologia umana. I topi sono stati lasciati liberi in gabbie ampie, dove potevano scegliere se stare in un angolo rassicurante o al centro della gabbia.
Subito dopo sono stati trasferiti in labirinti liberi e bene illuminati o labirinti dotati di pareti e in penombra. L’indice di ansia è stato ottenuto in base al tempo di decisione dei topi di attraversare la gabbia o di entrare nei labirinti, oltre che al numero di volte con cui hanno intrapreso il percorso tortuoso.
I topi che hanno ricevuto simultaneamente CRF e un agonista di 5-HT2A hanno mostrato un eccesso di ansia. L’interazione tra le due vie mediate da neurotrasmettitore e ormone, dimostrata in questo studio, spiega come nasce biochimicamente uno stato di ansia mosso da stress.
Svelato il trucco, l’attore riuscirà mai a superare l’ansia da palcoscenico?
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